Ức chế miễn dịch là gì? Các công bố khoa học về Ức chế miễn dịch

Tế bào T điều hòa (TREGs) kiểm soát các khía cạnh quan trọng của dung nạp và đóng vai trò trong việc thiếu hụt đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Cyclophosphamide (CY) là một tác nhân hóa trị liệu có tác động hai pha phụ thuộc vào liều đối với hệ miễn dịch. Mặc dù đã có nghiên cứu trước đó chỉ ra rằng CY làm giảm số lượng TREGs, cơ chế liên quan trong quá trình này vẫn chưa được xác định. Trong báo cáo này, đã được xác lập rằng CY liều thấp không chỉ làm giảm số lượng tế bào mà còn dẫn đến giảm chức năng của TREGs. Điều trị CY thúc đẩy quá trình apoptosis và giảm sự tăng sinh điều hòa tại chỗ của các tế bào này. Biểu hiện của GITR và FoxP3, liên quan đến hoạt động ức chế của TREGs, bị điều hòa giảm sau khi sử dụng CY, mặc dù mức độ biểu hiện thay đổi tùy thuộc vào thời gian nghiên cứu. Đây là báo cáo đầu tiên chứng minh rằng CY, ngoài việc giảm số lượng tế bào, còn ức chế khả năng ức chế của TREGs. Sự liên quan của việc mất chức năng ức chế và các thay đổi trong biểu hiện gen được thảo luận thêm.

Chúng tôi đã nghiên cứu các cơ chế dung nạp miễn dịch do khối u gây ra bằng cách so sánh các dòng tế bào khối u có khả năng sinh miễn dịch và dung nạp miễn dịch được tách ra từ ung thư đại tràng chuột. Khi được tiêm vào vật chủ cùng loài, các tế bào REGb sinh miễn dịch tạo ra khối u bị đào thải, trong khi các tế bào PROb dung nạp miễn dịch tạo ra khối u phát triển và ức chế sự thoái triển của các khối u REGb. Chúng tôi cho thấy rằng thể tích khối u PROb có tương quan với sự gia tăng của các tế bào T điều hòa CD4⁺CD25⁺ trong các mô bạch huyết. Những tế bào này làm chậm lại sự đào thải in vivo các khối u REGb và ức chế in vitro các phản ứng miễn dịch do tế bào T chống lại các tế bào REGb thông qua một cơ chế yêu cầu tiếp xúc giữa các tế bào T hiệu lực và tế bào T điều hòa và có sự tham gia của TGF-β. Trong khi các tế bào T tổng từ chuột mang khối u PROb không tạo ra phản ứng miễn dịch kháng khối u rõ ràng, việc loại bỏ các tế bào T CD25⁺ khôi phục phản ứng này. Một lần sử dụng cyclophosphamide làm suy giảm các tế bào T CD4⁺CD25⁺ trong động vật mang khối u PROb, trì hoãn sự phát triển của khối u PROb, và chữa khỏi chuột mang khối u PROb hiện hành khi được theo sau bằng liệu pháp miễn dịch mà không có hiệu quả chữa trị khi được áp dụng đơn lẻ. Những kết quả này chứng minh vai trò của các tế bào T điều hòa CD4⁺CD25⁺ trong việc dung nạp miễn dịch do khối u gây ra và sự quan tâm đến việc loại bỏ các tế bào T điều hòa để làm nhạy khối u hiện hành với liệu pháp miễn dịch.

Rapamycin, một loại kháng sinh chống nấm mới, được phát hiện là có khả năng ức chế phản ứng miễn dịch ở chuột đồng. Nó hoàn toàn ngăn chặn sự phát triển của hai bệnh lý miễn dịch thí nghiệm (viêm não tủy dị ứng thí nghiệm (EAE) và viêm khớp bổ trợ (AA)) và sự hình thành kháng thể thể dịch (giống IgE). Nó mạnh bằng khoảng một nửa so với cyclophosphamide trong việc ức chế EAE. Trong trường hợp AA và sự hình thành kháng thể, rapamycin và cyclophosphamide có độ mạnh tương đương, trong khi methotrexate lại mạnh hơn. Hoạt tính ức chế miễn dịch của rapamycin có vẻ liên quan đến việc ức chế hệ bạch huyết.

Các bằng chứng ngày càng tăng khẳng định rằng trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 đóng vai trò then chốt trong quá trình di căn tới các vị trí xa, chiếm hơn 90% các ca tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân. Do đó, các loại thuốc mới có khả năng giảm điều hòa trục CXCR4/CXCL12 có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thử nghiệm một tác nhân, axit ursolic (UA), về khả năng điều chỉnh biểu hiện CXCR4 trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ức chế di căn in vivo trên mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột (TRAMP). Chúng tôi nhận thấy rằng UA đã giảm điều hòa biểu hiện CXCR4 trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bất kể tình trạng HER2 của chúng trong cách phụ thuộc liều lượng và thời gian. Không có chất ức chế proteasome nào hoặc sự ổn định lysosomal có tác động đến sự giảm biểu hiện CXCR4 do UA gây ra. Khi khảo sát về các cơ chế phân tử, người ta thấy rằng sự giảm điều hòa CXCR4 là do sự điều hòa phiên mã như được chỉ ra qua việc giảm điều hòa biểu hiện mRNA, ức chế kích hoạt NF-κB và điều chỉnh hoạt động miễn dịch tiền kết dính cromatin. Sự ức chế biểu hiện CXCR4 bởi UA còn liên quan đến việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn do CXCL12 gây ra trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng tôi cũng nhận thấy rằng điều trị bằng UA có thể ức chế di căn của ung thư tuyến tiền liệt đến các cơ quan xa, bao gồm phổi và gan và giảm biểu hiện CXCR4 trong các mô tuyến tiền liệt của chuột TRAMP. Tổng thể, các kết quả thực nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng UA thể hiện tác dụng chống di căn thông qua việc ức chế biểu hiện CXCR4 trong ung thư tuyến tiền liệt cả in vitro và in vivo.

Trong nhiều thập kỷ qua, các glucocorticoid (GC) tự nhiên và tổng hợp đã trở thành một trong những nhóm thuốc điều biến miễn dịch được kê đơn phổ biến nhất. Hoạt động ức chế miễn dịch và kháng viêm vượt trội của chúng, cùng với hiệu quả chi phí, khiến những hợp chất này trở thành lựa chọn điều trị chủ yếu cho phần lớn các bệnh tự miễn và viêm nhiễm, mặc dù có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng thường đi kèm với liệu pháp GC. thụ thể glucocorticoid (GR) được kích hoạt, truyền tải thông tin tín hiệu của các steroid này tới bộ máy phiên mã, tham gia vào nhiều con đường cuối cùng để ức chế phản ứng tự miễn. Trong số đó, quá trình apoptosis do GR điều chỉnh của nhiều loại tế bào có nguồn gốc từ tế bào máu và sự ức chế biểu hiện gene cytokine tiền viêm đã được mô tả như là cơ chế chính chịu trách nhiệm cho hoạt động kháng viêm của GC. Tuy nhiên, cùng với sự gia tăng không ngừng của sự đánh giá về các chức năng phức tạp của hệ miễn dịch trong sức khỏe và bệnh tật, chúng ta bắt đầu nhận ra những khía cạnh mới của các hành động của GR trong các tế bào miễn dịch. Ở đây, chúng tôi đưa ra một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về tài liệu phong phú về hoạt động kháng viêm của GC và thảo luận chi tiết hơn về các con đường, yếu tố, và cơ chế bất ngờ gần đây được nhận thấy là các mục tiêu mới cho sự ức chế miễn dịch do GC gây ra.

Burkholderia pseudomallei là một tác nhân gây bệnh nhóm B và là nguyên nhân của bệnh melioidosis – một bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng thường được lây truyền trực tiếp từ các nguồn môi trường. Gần như tất cả các chủng B. pseudomallei đã được giải trình tự cho đến nay (> 85 mẫu) đều chứa các cụm gen liên quan đến hệ thống ức chế tăng trưởng phụ thuộc tiếp xúc (CDI) của γ-proteobacteria. Các hệ thống CDI từ Escherichia coli và Dickeya dadantii đóng vai trò quan trọng trong sự cạnh tranh giữa vi khuẩn, gợi ý rằng các hệ thống này cũng có thể góp phần vào khả năng cạnh tranh của B. pseudomallei. Trong nghiên cứu này, chúng tôi xác định được 10 hệ thống CDI khác nhau trong B. pseudomallei dựa trên các đa hình trong khu vực mã hóa cdiA-CT/cdiI, được dự đoán mã hóa các cặp protein độc tố/bảo vệ CdiA-CT/CdiI. Phân tích hóa sinh của ba CdiA-CT của B. pseudomallei tiết lộ rằng mỗi protein có hoạt động tRNase khác nhau có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào. Những hoạt động độc tố này bị ngăn chặn bởi các protein bảo vệ CdiI tương ứng, liên kết đặc biệt với CdiA-CT và bảo vệ các tế bào khỏi sự ức chế tăng trưởng. Sử dụng Burkholderia thailandensis E264 làm mô hình, chúng tôi cho thấy rằng một hệ thống CDI từ B. pseudomallei 1026b có thể đóng vai trò CDI và có khả năng chuyển giao các độc tố CdiA-CT có nguồn gốc từ các chủng B. pseudomallei khác. Kết quả này chứng minh rằng các loài Burkholderia bao gồm các hệ thống CDI chức năng, có thể mang lại lợi thế cạnh tranh cho các vi khuẩn này.